Terapia de Reemplazo, Dr. Stocks


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Prolastin(a)®: realidad o fantasía--prueba versus efecto placebo

Referencia: James Stocks, M.D., ALPHA-1 NEWS, Vol. 11, Núm. 3, junio 2000.

Al día de hoy la mayoría de los Alfas conocen que el fármaco Prolastin(a)® fue aprobado en los Estados Unidos hace apenas 13 años, de una forma algo distinta a la habitual en los procedimientos de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés). La mayoría desconoce gran parte de los detalles y que los ecos de los debates suscitados entonces a raíz de su aprobación continúan resonando.

A mediados de los años 80, previo a la aprobación del(la) Prolastin(a)®, lo que se sabía era que la proteína alfa-1-antitripsina (AAT) purificada, derivada de la sangre humana, cuando se administraba por vía intravenosa podía elevar los niveles de la proteína AAT en sangre a los niveles considerados normales o, por lo menos, considerados adecuados para proteger los pulmones. También se había demostrado de manera experimental que la administración por vía intravenosa de la proteína AAT podía incrementar los niveles de la misma hallados en los alveolos pulmonares a través de la utilización de la técnica de la broncoscopia y de lavado de pequeños segmentos de los pulmones.

Previo a la aprobación de(la) Prolastin(a)® se desconocía si gracias al incremento de la proteína AAT en la sangre y en el pulmón proporcionados por el tratamiento con la terapia de reemplazo intravenosa se podría realmente disminuir o detener la progresión de la enfermedad pulmonar (EPOC o enfisema); ni tan siquiera si dicha terapia administrada por tiempo prolongado sería segura.

El proceso normal de aprobación de un fármaco requiere de pruebas clínicas o estudios con voluntarios humanos que sufren la enfermedad en cuestión. En muchos de estos estudios los sujetos voluntarios son seleccionados al azar para recibir, ya sea el medicamento en estudio o un medicamento control (que podría ser un placebo). El estudio se dirige a conocer si el medicamento en estudio es igual o superior al de control. Las pruebas de medicamentos requieren frecuentemente de un gran número de voluntarios y, normalmente, tanto los sujetos mismos, como los investigadores están a ciegas o ignoran deliberadamente qué participantes reciben el medicamento y qué otros reciben el placebo o medicamento control. Este tipo de estudio es necesario para reducir las posibilidades de que la parcialidad se instale en el experimento y contamine la validez de sus conclusiones. El medicamento control podría ser uno previamente probado o aprobado por la FDA, si es que existe uno, o de forma alterna podría ser un placebo.

Los placebos pueden utilizarse en circunstancias en las que no existen medicamentos efectivos probados o cuando la salud del sujeto no estuviese en peligro por el uso de un placebo a través de todo el estudio. Por ejemplo, aunque terapias seguras y efectivas son ampliamente válidas para el tratamiento de la diabetes, el uso de un placebo podría ser adecuado como medicamento control en un estudio de un nuevo agente diabético, ya que muchos diabéticos podrían no resultar perjudicados aunquei no recibiesen terapia alguna durante el corto periodo de duración de un estudio clínico. Un estudio con placebo de este tipo presupone una monitorización completa del sujeto para detectar y atender médicamente, de ser necesario, cualquier daño potencial que pudiese surgir. Las pruebas de control con placebo son consideradas, generalmente, la mejor manera de probar científicamente si un nuevo fármaco es eficaz.

Lo que no ha sido ampliamente apreciado es el hecho de que los medicamentos placebo que son utilizados en estudios clínicos, aunque son terapéuticamente inactivos, no son biológicamente inertes cuando se usan en pruebas con humanos. Esto ha quedado demostrado en un gran número de estudios que han utilizado los placebos para tratar pacientes con dolor físico. Una píldora de azúcar suministrada como placebo no podría, en principio, aliviar el dolor físico. No obstante, si se suministra a los pacientes de una manera optimista: "Tómese esta píldora. Debe ayudarle a sentir alivio de su dolor.", incluso una píldora de azúcar mitigaría el dolor en un 30-40 por ciento de dichos pacientes. Ya sea porque el alivio fuese producto de una forma de autohipnosis o por la acción de los agentes químicos segregados por el cerebro llamados endorfinas (que actúan como los narcóticos), el hecho comprobado sigue siendo que algunos pacientes experimentan alivio del dolor con el uso del placebo. Efectos de placebo parecidos o afirmaciones sobre la habilidad del cuerpo para sanar por sí mismo pueden observarse cuando las pruebas de control con placebo son usadas en el estudio de otras muchas terapias médicas. Estos efectos placebo son reales y deben ser contabilizados estadísticamente para el análisis de las pruebas clínicas.

A mediados de los años 80 cuando el(la) Prolastin(a)® fue propuesto como terapia, una prueba de control con placebo fue considerada prácticamente imposible. Se estimó que un estudio de esa índole requeriría centenares de Alfas y entre 3 y 5 años de observación. El diseño de dicho estudio fue considerado prohibitivamente costoso. Aunque en aquel entonces los estudios de población sugerían que miles de Alfas podrían con seguridad ser encontrados entre la población americana, los centenares necesarios para llevar a cabo dicho estudio, no han sido identificados todavía. La logística de encontrar inicialmente la cantidad de Alfas que se requerían amenazó con añadir más años y hacer más costoso el estudio. Ninguna empresa farmacéutica estaba dispuesta a arriesgarse a realizar un estudio tan costoso de una terapia para un grupo de pacientes que no estaban identificados aún. Si la FDA hubiera exigido una prueba de control con placebo para la aprobación del(la) Prolastin(a)® no se hubiera desarrollado terapia alguna (por lo menos, por parte de la industria privada).

Se alcanzó un compromiso político-científico. Finalmente, el(la) Prolastin(a)® fue aprobado como una terapia para la enfermedad pulmonar relacionada con el Alfa-1, no porque se hubiera probado segura y efectiva, sino debido a la escacez de datos científicos antes descrita y a la credibilidad científica de las hipótesis que relacionaban el Alfa-1 con la enfermedad obstructiva del pulmón. Como parte de este compromiso fue propuesta la elaboración de un Registro de Alfas que también incluía a aquellos que no recibían la terapia de reemplazo con el(la) Prolastin(a)®. Dicho Registro estaba auspiciado por los Institutos Nacionales de la Salud de los Estados Unidos (NIH, por sus siglas en inglés).  El Registro estuvo activo desde el 1987 hasta el 1995 y se registraron más de 1,100 Alfas. A pesar de que con anterioridad a su aprobación no existía prueba de la efectividad del medicamento, hubo investigadores que creyeron que un análisis de la información obtenida a través de dicho Registro suministraría alguna evidencia para apoyar el beneficio hipotético del(la) Prolastin(a)® .

Nunca alguien ha sugerido que el Registro americano fuera equiparable a una prueba clínica controlada. Existieron en el Registro muchas oportunidades para la parcialidad. Los pacientes no fueron elegidos al azar para recibir la terapia con el(la) Prolastin(a)®. Dicha terapia estuvo disponible sólo para aquellos lo suficientemente entrados en años o incapacitados como para ser elegibles para el "Medicare" (plan de salud del gobierno de los EU para pacientes mayores de 65 años o incapacitdos) o lo suficientemente afortunados en disponer de un seguro médico que pagase por esta terapia tan costosa. Ni los participantes ni los investigadores fueron cegados sobre la administración del(la) Prolastin(a)®. Los hallazgos del Registro fueron publicados y los autores del informe argumentaron que los datos disponibles demostraron una reducción tanto en el riesgo de muerte, como en la tasa de progresión de la enfermedad pulmonar en aquellos Alfas tratados con el(la) Prolastin(a)®. El beneficio fue estadísticamente más elevado en aquellos pacientes con enfermedad pulmonar moderada. Debido que el Registro no fue un estudio controlado y a que la parcialidad pudo muy bien estar presente, ha existido un debate continuo sobre la validez de las conclusiones del Registro que cuales sugirieron que el(la) Prolastin(a)® fue un medicamento beneficioso.

Muchos científicos y médicos continúan sin estar convencidos de los beneficios clínicos del(la) Prolastin(a)®. En muchos países el(la) Prolastin(a)® continúa siendo considerado una terapia experimental sin una aprobación equivalente a la de la FDA. En dichos países el(la) Prolastin(a)® sigue sin estar disponible para los Alfas como una terapia para el tratamiento de su enfermedad pulmonar. Estos países se niegan a aceptar el compromiso que resultó en la aprobación americana del medicamento, y no han aceptado los hallazgos del Registro americano como prueba suficiente para la aprobación del medicamento.

También se debe mencionar que el debate iniciado hace una década a raíz de la aprobación del(la) Prolastin(a)® continúa hoy en día en el seno de la FDA. Otras compañías farmacéuticas que desarrollan actualmente sus propias terapias para el Alfa-1 han propiciado una revisión sobre la necesidad de que se lleven a cabo pruebas de control con placebo en el estudio del Alfa-1. En un verdadero resurgir del compromiso original la FDA ha decidido que para aquellas terapias equivalentes al(la) Prolastin(a)®--por ejemplo, productos para la terapia de reemplazo con AAT derivados de la sangre humana--no se requerirán pruebas de eficacia mediante ensayos clínicos de control con placebo. No obstante, para todas las nuevas formas de terapia, productos en aerosol o productos no derivados del plasma humano, la aprobación de la FDA requerirá una verdadera prueba científica de eficacia. Queda por verse si las compañías farmacéuticas podrán realmente acometer el esfuerzo que supone un proceso que promete ser tan difícil y tan costoso como el que en su tiempo se propuso para el(la) Prolastin(a)®.

Trece años después de la aprobación del(la) Prolastin(a)® está claro que quedan muchas preguntas por contestar sobre esta terapia. ¿Por qué algunos pacientes, a pesar de recibir semanalmente en forma consistente la dosis recomendada del(la) Prolastin(a)®, continúan experimentado una progresión de su enfermedad pulmonar, resultando en el empeoramiento de su incapacidad y la muerte? ¿Ocurre esto porque existen factores todavía desconocidos, aparte del Alfa-1? ¿Será porque la dosis recomendada de 60 mg/kg es demasiado baja? ¿Por qué algunos Alfas con enfermedad pulmonar se encuentran bien y nunca han recibido el(la) Prolastin(a)®? Desafortunadamente, debido a que este fármaco fue aprobado sin el beneficio de experimentos clínicos controlados, la oportunidad de responder a estas preguntas pudiese, al menos aquí en los Estados Unidos, haberse perdido para siempre.

Qué de aquellos individuos que creen ciegamente en el(la) Prolastin(a)®--pacientes y médicos que están convencidos que el(la) Prolastin(a)® les ha proporcionado beneficio. Expondré que dicha percepción debe ser reconocida, en parte, como un punto de fe y que uno no puede descartar el enorme potencial del efecto placebo. Qué doctor podría evitar ser influenciado por los argumentos de que la restitución de una proteína deficiente en sangre debe ser efectiva. Nosotros los médicos esperamos que la administración de insulina, inmunoglobulina, agentes coagulantes y la proteína AAT sea eficaz. Qué paciente podría permanecer inmune al poderoso efecto psicológico de recibir un fármaco que cuesta $50,000US al año. Soy profesionalmente escéptico cuando los pacientes me comentan que experimentan mejoría cada vez que reciben su dosis del(la) Prolastin(a)® (No obstante, nunca manifiesto incredulidad, siguiendo el espíritu del efecto placebo.) Ciertamente, es posible que el(la) Prolastin(a)® sea beneficioso. Personalmente, me gustaría creerlo, pero como científico debo ser intelectualmente honesto al exponer que los datos que apoyan la terapia con el(la) Prolastin(a)® no están exentos de crítica.

¿Cómo me gustaría que fuera percibido este mensaje? Me gustaría sugerir que la comunidad Alfa americana está agradecida a la FDA por haber estado en la disposición de aprobar el(la) Prolastin(a)® (y futuros productos similares) en un espíritu de compromiso. Pero debemos también reconocer que la administración semanal de 60 mg/kg de la proteína ATT no es ni una cura para el Alfa-1, y ni siquiera de ayuda para algunos Alfas. Esperaría que la comunidad Alfa continúe comprometida con la búsqueda de mejores soluciones que las actualmente existentes, y que cada individuo Alfa examine su propia disposición para contribuir al avance del entendimiento de la enfermedad y al desarrollo de nuevas terapias. Espero un mayor espíritu de participación voluntaria en los estudios clínicos, especialmente cuando dicha participación voluntaria signifique estar dispuesto a dejar la terapia con el(la) Prolastin(a)® o a recibir un placebo por el tiempo que dure el estudio.

Todas las sociedades humanas admiran a aquellos individuos que son más grandes que la vida y a aquellos que se arriesgan por el bien de otros. Aunque la participación voluntaria en estudios clínicos Alfa no equipara con el desembarco en las playas de Normandía, no deja de ser una oportunidad para que los Alfas expresen su espíritu de comunidad. Pediría que la próxima ocasión en que los lectores vean un llamado para reclutar voluntarios para llevar a cabo una investigación clínica, piensen que la palabra "voluntarios" podría también deletrearse H-É-R-O-E-S, y que los Alfas acudieran al llamado.

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Última revisión en 05/06/2012


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